在肝素與低分子肝素的生產(chǎn)與質(zhì)控領(lǐng)域，一系列前沿技術(shù)正推動(dòng)著行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)。本文基于近期專題研討，梳理了關(guān)鍵環(huán)節(jié)的技術(shù)進(jìn)展與研發(fā)理念，為相關(guān)從業(yè)者提供參考。

一、過程分析技術(shù)：實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)的全程質(zhì)控

過程分析技術(shù)通過對(duì)原材料、中間體及工藝關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)測(cè)量，構(gòu)建了一套以終產(chǎn)品質(zhì)量為導(dǎo)向的生產(chǎn)分析與控制系統(tǒng)。

該技術(shù)為理解化學(xué)與生物工藝中變量的影響提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，并能揭示以往未知的中間體、反應(yīng)機(jī)理與終點(diǎn)，在藥物研發(fā)、放大生產(chǎn)與規(guī)模化制造中極具價(jià)值。其中，近紅外光譜分析技術(shù) 憑借其快速、無損、高效及可遠(yuǎn)程在線監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，在肝素類藥物的在線質(zhì)量控制中扮演著核心角色。通過建立物質(zhì)的NIR分析模型，該技術(shù)從物質(zhì)基礎(chǔ)、過程控制到體系設(shè)計(jì)三個(gè)層面全方位保障最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

二、融合酶技術(shù)：賦能高效肝素酶制備

酶工程技術(shù)為肝素關(guān)鍵工具酶——肝素酶的制備帶來了突破：

應(yīng)用MBP-F/R融合蛋白技術(shù)，可顯著提升多種肝素酶的產(chǎn)量、活性與穩(wěn)定性。

為源自 Bacteroides thetaiotaomicron 的肝素酶I添加SUMO標(biāo)簽蛋白后，其表達(dá)產(chǎn)量與酶活力均獲得大幅提升。

三、現(xiàn)代分離純化技術(shù)：提升純度與效率

強(qiáng)陰離子交換技術(shù)：針對(duì)腸黏膜提取液中肝素濃度極低的特點(diǎn)，強(qiáng)陰離子交換樹脂能實(shí)現(xiàn)高效捕獲。其中，SAX-HPLC采用具有混合官能團(tuán)的硅膠基質(zhì)固定相，可實(shí)現(xiàn)高效高選擇性分離，廣泛應(yīng)用于：

粗品肝素中OSCS雜質(zhì)的質(zhì)控

肝素鑒別

依諾肝素中1,6-脫水結(jié)構(gòu)的分析

通過雙糖組成輔助確定肝素物種來源

弱陰離子交換層析：在低分子肝素的純化步驟中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

陶瓷膜過濾與金屬清除劑：陶瓷膜過濾有助于保留肝素活性、減少樹脂毒化，并能回收雜蛋白以降低排污。金屬清除劑則有效去除工藝中的金屬離子雜質(zhì)。

四、指紋圖譜分析：確保產(chǎn)品一致性與溯源

通過建立多中心切割二維色譜/質(zhì)譜方法，并對(duì)色譜穩(wěn)定性、二維柱選擇、切割參數(shù)等進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證，構(gòu)建了低分子肝素的精密指紋圖譜。該圖譜能夠深刻反映不同批次產(chǎn)品之間復(fù)雜的化學(xué)一致性，是產(chǎn)品質(zhì)量控制與溯源的重要工具。

五、自動(dòng)化設(shè)備：邁向精準(zhǔn)與高通量檢測(cè)

自動(dòng)化技術(shù)的引入極大提升了質(zhì)控環(huán)節(jié)的準(zhǔn)確性與效率：

全自動(dòng)液體處理系統(tǒng)應(yīng)用于肝素效價(jià)測(cè)定，消除了人為操作引入的誤差。

全自動(dòng)化96通道移液系統(tǒng)用于低分子肝素活性測(cè)定，以其極高的時(shí)間精確度、極小的批間差異、可控的殘留及無氣泡操作，完美滿足了高精密度與耐用性的苛刻要求。

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